結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫対象第Ⅲ相海外比較検証試験（EXIST-1試験）^1）2）＜海外データ＞

1）社内資料：海外臨床試験の結果 M2301 試験（承認時評価資料）〔20190283〕

2）Franz, D. N. et al. : Lancet 381（9861）, 125, 2013〔 20140670〕

COI:本研究はノバルティスがスポンサーとなり実施しました。ノバルティス社員が著者に5名含まれています。ノバルティスより謝礼金、コンサルタント料、研究助成を受領している著者が含まれています。

試験方法

試験デザイン： 多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、並行群間比較試験
実施地域：米国、オーストラリア、ベルギー、カナダ、ドイツ、イタリア、オランダ、ポーランド、ロシア、イギリスの世界10ヵ国

目的	結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）に対するエベロリムスの奏効率をプラセボと比較検証する。
対象	結節性硬化症で最長径1.0cm 以上のSEGAを有し、病勢の進行が確認された患者117例
方法	対象をエベロリムス投与群とプラセボ投与群に2：1の割合でランダムに割り付けて、各々にエベロリムス又はプラセボを1日1 回連日経口投与した。エベロリムス群は、4.5mg/m2/ 日を開始用量とし、トラフ濃度が5〜15ng/mL の範囲になるよう投与量を調節した。
評価項目	主要評価項目：	SEGA に対する奏効率（中央画像判定）
	副次評価項目：	SEGA 進行までの期間、SEGA 奏効までの期間、皮膚病変に対する奏効率、安全性　等
解析計画	SEGA に対する奏効率は層別因子（EIAED 使用の有無）により層別化したCochran-Mantel-Haenszel（CMH）の片側正確検定により各群間を比較し、95％信頼区間とともに算出した。主要評価項目の補助的解析として標的SEGA 病変の体積和及び標的SEGA 病変体積の和のベースラインからの変化及び変化率は、投与群及び評価時点ごとに記述的に要約した。また、Waterfall plotを用いて、投与群別のベースラインからの標的SEGA 病変の体積和の最良変化率を示した。 SEGA 進行までの期間はKaplan-Meier 法を用いて推定し、層別因子により層別化した片側ログランク検定を用いて各群間を比較した。いずれの評価項目も片側有意水準2.5％とした。SEGA 奏効までの期間はエベロリムス群のみで評価し、Kaplan-Meier 法を用いて推定した。皮膚病変に対する奏効率（完全奏効又は部分奏効）は層別因子により層別化し、片側有意水準2.5％でCMH の正確検定を用い、ベースライン時に1つ以上の皮膚病変を有する被験者において、投与群間の皮膚病変に対する奏効率を比較した。

【 参考 】 SEGAに対する奏効及び進行の定義

患者背景（海外データ）

＊1 エベロリムス群では1歳未満の症例は登録されなかった。
＊2 皮質結節と放射状大脳白質神経細胞移動線を同時に認める場合は主要特性1つと考える。LAMと腎AMLを同時に認める場合は結節性硬化症と診断するには他の特性を認める必要がある。

（コア期終了時解析：2011年3月カットオフ、最大の解析対象集団）

SEGAの特性

＊1 中央画像判定を用いた評価でプレベースラインと比較してSEGAの悪化に関する基準を1つ以上満たしている。
＊2 SEGAの評価病変が中央画像判定で認められなかった2例は除外。

SEGA/てんかんに対する前治療

有効性

1）SEGA に対する奏効率（主要評価項目）

コア期終了時解析（2011年3月カットオフ）

SEGA の最良総合効果を検討したところ、奏効が確認された症例は、エベロリムス群で27 例（34.6％）、プラセボ群で0例（0％）であり、奏効率はエベロリムス群とプラセボ群の間に有意な差があることが検証されました（Cochran-Mantel-Haenszel の片側正確検定p ＜0.0001）。また、SEGA 病変の体積和がベースラインより減少した被験者の割合は、プラセボ群で66.7％に対し、エベロリムス群では100％でした（主要評価項目の補助的解析）。

中央画像判定に基づくSEGAの最良総合効果（海外データ）

＊層別因子（EIAED使用の有無）を用いたCochran-Mantel-Haenszel の片側正確検定

試験終了時解析（2014年10 月カットオフ）

エベロリムスが投与された111 例において、奏効が確認された症例は64 例（57.7％）（95％信頼区間：47.9 - 67.0）でした。また、SEGA 病変の体積和の最良変化率の評価が可能であった108 例全例で、ベースライン（エベロリムス投与開始前；プラセボ群の場合はエベロリムス投与への切替え時）よりSEGA 病変の体積和の減少が認められました（主要評価項目の補助的解析）。

中央画像判定に基づくSEGAの最良総合効果（海外データ）

中央画像判定に基づく標的SEGA病変の体積和の最良変化率

2）SEGA 進行までの期間（副次評価項目）

コア期終了時解析（2011年3月カットオフ）

SEGA 進行は、プラセボ群6 例（15.4％）で認められ、エベロリムス群では認められませんでした（層別片側ログランク検定p=0.0002）。SEGA 進行までの期間は、両群とも中央値に到達せず、6ヵ月時点の推定無増悪生存率はエベロリムス群100％、プラセボ群85.7％でした。

試験終了時解析（データカットオフ 2014年10月2日）

エベロリムスが投与された111 例において、13 例（11.7％）にSEGA 進行が認められました。SEGA 進行までの期間は中央値に到達しませんでした。エベロリムス投与開始から24、36 及び48ヵ月時点での推定無増悪生存率はそれぞれ92.0％、88.8％及び88.8％でした。

中央画像判定に基づくSEGAの進行までの期間のKaplan-Meier曲線

3）SEGA 奏効までの期間（副次評価項目）

コア期終了時解析（2011年3月カットオフ）

SEGA 奏効までの期間は、エベロリムス群のみで評価しました。コア期終了時解析のデータカットオフ時点で奏効が認められた27例において、SEGA 奏効までの期間中央値は2.99ヵ月（95％信頼区間：2.79 - 5.36）、奏効までの期間の範囲は77日（約2.5ヵ月）〜179日（約5.9ヵ月）でした。

試験終了時解析（2014年10月カットオフ）

試験終了時解析のデータカットオフ時点で奏効が認められた64例において、SEGA 奏効までの期間中央値は5.32ヵ月（95％信頼区間：3.02 - 5.59）、奏効までの期間の範囲は77日（約2.5ヵ月）〜1007日（約33.1ヵ月）でした。

4）皮膚病変に対する影響（副次評価項目）

コア期終了時解析（2011年3月カットオフ）

ベースライン時に1つ以上の皮膚病変を有した110 例（エベロリムス群72 例、プラセボ群38 例）において、皮膚病変に対する完全奏効又は部分奏効は、エベロリムス群で41.7％（95％信頼区間：30.2 - 53.9）、プラセボ群で10.5％（95％信頼区間：2.9 - 24.8）でした（Cochran-Mantel-Haenszel の片側正確検定p=0.0004）。p 値は0.025 以下でしたが、閉手順に従い、皮膚病変に対する完全奏効又は部分奏効について正式な統計学的有意差を示すことはできませんでした。

試験終了時解析（2014 年10 月カットオフ）

エベロリムス投与開始前（プラセボ群の場合はエベロリムス投与への切替え時）に1つ以上の皮膚病変を有した105 例において、皮膚病変に対する部分奏効は52 例（49.5％）、完全奏効は9 例（8.6％）に認められました（部分奏効＋完全奏効で58.1％、95％信頼区間：48.1 - 67.7）。

安全性（副次評価項目）

＜コア期終了時解析＞
・ 主な副作用
エベロリムス群78例中、副作用は65例（83.3％）にみられました。主な副作用は、口内炎（口腔内潰瘍を含む）47例（60.3％）、感染症23例（29.5％）等でした。また、プラセボ群39例中、副作用は17例（43.6％）にみられました。比較的頻度の高かった副作用は口内炎5例（12.8％）でした。
・ 重篤な有害事象
重篤な副作用の発現割合は、エベロリムス群で4 例（5.1％）、プラセボ群はみられませんでした。エベロリムス群の内訳は、グレード2とグレード3の発熱（グレード2：2件、グレード3：1件）、グレード3の気管支肺炎、グレード3の上気道感染、グレード3のウイルス性胃腸炎、及びグレード3の熱性感染症が1例、グレード2の肺炎が1例、グレード3の肺炎が1例、グレード3の脱水、及びグレード3のウイルス性胃腸炎が1例でした。
・ 投与中止に至った有害事象、死亡
コア期では試験期間中に、投与中止に至る有害事象や死亡は認められませんでした。

（2011 年3月カットオフ）

＜試験終了時解析＞
・ 主な副作用
副作用は99例（89.2％）にみられました。最も多く認められた副作用は口内炎48例（43.2％）であり、次いで口腔内潰瘍形成36例（32.4％）、肺炎15例（13.5％）、血中コレステロール増加及び高コレステロール血症各13例（11.7％）、発熱及び鼻咽頭炎各12例（10.8％）等でした。
・ 重篤な有害事象
重篤な有害事象は49例（44.1％）にみられました。最も多く認められた重篤な有害事象は肺炎16例（14.4％）であり、次いで痙攣及び発熱各5例（4.5％）、脱水及び胃腸炎各4例（3.6％）でした。重篤な副作用は21例（18.9％）で発現しました。内訳は、肺炎が11例（9.9％）、ウイルス性胃腸炎が3例、発熱、脱水及びアデノウイルス感染が各2例（1.8％）であり、その他の事象の発現は1例（0.9％）でした。
・ 投与中止に至った有害事象
投与中止に至った有害事象は11例（9.9％）にみられました。内訳は、貧血、巣状分節性糸球体硬化症、副鼻腔炎、好中球減少症、気胸、攻撃性、神経系外科手術、肺炎、口内炎、無精子症、ウイルス感染、血中アルカリホスファターゼ増加及びアシネトバクター性菌血症が各1例（0.9％）でした。
・ 死亡
試験終了時解析のデータカットオフ日までに1例が窒息により死亡しましたが、エベロリムスとの関連は否定されました。

（2014 年10月カットオフ）

アフィニトール錠2.5mg・5mg【用法及び用量】（抜粋）（結節性硬化症の場合）
成人の結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の場合 通常、エベロリムスとして1日1回10mgを経口投与する。なお、患者の状態やトラフ濃度により適宜増減する。
上記以外の場合 通常、エベロリムスとして3.0mg/m²を1日1回経口投与する。なお、患者の状態やトラフ濃度により適宜増減する。
アフィニトール分散錠2mg・3mg【用法及び用量】
成人の結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の場合 通常、エベロリムスとして10mgを1日1回、用時、水に分散して経口投与する。なお、患者の状態やトラフ濃度により適宜増減する。
上記以外の場合 通常、エベロリムスとして3.0mg/m²を1日1回、用時、水に分散して経口投与する。なお、患者の状態やトラフ濃度により適宜増減する。

〈用法及び用量に関連する注意事項等情報〉については、製品電子添文をご参照ください。