真性多血症におけるジャカビの作用機序

ジャカビの作用機序Movie

各種キナーゼに対する活性及び選択性（in vitro）
JAKファミリーに対する酵素阻害活性

ルキソリチニブはJAKファミリーに対して酵素阻害活性を示し、特にJAK1及びJAK2に高い選択性を有することが示されました。

［試験方法］
ヒトJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2に、組換え型の各ペプチド基質を添加し、ルキソリチニブを作用させ、蛍光強度変化を指標にJAKファミリーに対する50%阻害濃度（IC₅₀）を算出した。

骨髄増殖性腫瘍モデルに対する作用（マウス）
JAK2 変異細胞の移植マウスモデルに対するルキソリチニブの作用

ヒトJAK2V617F変異遺伝子を発現させ、赤血球数の増加を呈する真性多血症モデルマウスを用いて、ルキソリチニブの有効性を検討した。ルキソリチニブ投与では、30mg/kg、90mg/kg群ともに、赤血球数が正常範囲まで減少しました。また、本モデルの白血球数は投薬開始時点で同系統マウスにおける正常範囲内で、溶媒投与群は21日間投与後も同レベルを維持していました。ルキソリチニブは30mg/kg、90mg/kg群ともに、21日間投与後は減少したものの正常範囲内でした。さらにルキソリチニブは用量増加に伴って脾臓重量を減少させました。

［試験方法］
JAK2 V617F変異又は野生型のJAKを有する骨髄細胞を1:1の割合で移植し、真性多血症モデルを作製した。このモデルマウスに、溶媒、ルキソリチニブ30及び90mg/kg、ヒドロキシカルバミド100及び200mg/kgを移植5週目から1日2回、21日間、ルキソリチニブは経口で、ヒドロキシカルバミドは腹腔内に投与し、最終投与2時間後に安楽死させ、赤血球数、白血球数、及び脾臓を摘出して重量を測定した。

MPNに伴って生じるサイトカインに対する作用（in vitro）

健常人より分離した末梢血単核球細胞、及び血漿蛋白を含む全血に対するIL-6によるSTAT3リン酸化を、ルキソリチニブは抑制しました（IC₅₀：51nM、及び282nM）。
また、ルキソリチニブは、ラット、ウサギ及びイヌ全血下でIL-6によるSTAT3のリン酸化を阻害しました（IC₅₀はそれぞれ95nM、600nM及び119nM）。