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有効性と安全性（成人）

臨床効果

1.国内第Ⅲ相臨床試験（F1301試験）^1）

1）社内資料：スギ花粉症患者を対象とした国内臨床試験　F1301試験（承認時評価資料）

（1）試験デザイン

目的

既存治療でコントロール不十分な重症又は最重症スギ花粉症患者を対象に、標準治療に上乗せ投与したときのゾレアの有効性を、症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの平均値を指標として標準治療と比較検証する。

試験方法

多施設共同二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験（検証試験）

主要評価項目

症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの平均値

副次評価項目

症状ピーク期のくしゃみ発作、鼻汁、鼻閉の重症度スコアの平均値、症状ピーク期のすべての鼻症状が軽度以下であった日数、症状ピーク期のOcular Symptom Scoreの平均値、症状ピーク期の眼のかゆみ及び涙目の重症度スコアの平均値、症状ピーク期の評価来院時のJRQLQ No.1スコア、症状ピーク期の日常生活の支障度スコアの平均値、安全性、PK/PD：血清中オマリズマブ濃度、血清中遊離IgE濃度、血清中総IgE濃度　など

探索的評価項目

症状ピーク期の評価来院時のWPAI-AS　など

対象

直近のスギ花粉2シーズン（2016年及び2017年）に鼻噴霧用ステロイド薬に加え、第二世代抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、及び抗プロスタグランジンD₂・トロンボキサンA₂薬のうち1剤以上が投与され、かつ、前シーズンにコントロール不十分な重症又は最重症のスギ花粉症症状が1週間以上持続した12歳以上75歳未満の重症又は最重症スギ花粉症患者で、スギ花粉特異的IgE血清濃度スコア（CAP-RAST/FEIA、ImmunoCAP、又はMAST）が3点以上の患者336例（ゾレア群161例、プラセボ群175例）

投与方法

ゾレアは2018年1月19日から2月10日に投与を開始することとし2）、1回あたりの投与量並びに投与間隔は、初回投与前の血清中総IgE濃度並びに体重に基づき投与量換算表により設定した投与量（75～600mg）及び投与間隔（2週間隔投与又は4週間隔投与）で12週間皮下投与した。

2）Lin, H. et al.: J. Allergy Clin. Immunol. 113（2）, 297, 2004

解析計画

主要評価項目の主要解析では、ゾレアを標準治療に上乗せ投与したときの標準治療に対する優越性を、以下の仮説に基づき両側有意水準5%で検証した。本解析はFASのうち、症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの記録日数が50%以上である被験者を対象とし、投与群及びランダム化層別因子をモデルに含めた分散分析を用いて、症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの平均値について、各投与群の最小二乗平均、最小二乗平均の投与群間差及びその95%信頼区間、並びにp値を層の重みを考慮して算出した。
　H0：症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの平均値にゾレア群とプラセボ群で差がない
　H1：症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの平均値にゾレア群とプラセボ群で差がある
副次評価項目のうち、症状ピーク期のくしゃみ発作、鼻汁、鼻閉の重症度スコアの平均値、症状ピーク期のOcular Symptom Scoreの平均値、症状ピーク期の眼のかゆみ及び涙目の重症度スコアの平均値、症状ピーク期の日常生活の支障度スコアの平均値は、FASのうち、症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの記録日数が50％以上である被験者を対象に、主要評価項目の主要解析と同じ分散分析モデルを用いて、各投与群の最小二乗平均、最小二乗平均の投与群間差及びその95%CIを層の重みを考慮して算出し、症状ピーク期のOcular Symptom Scoreの平均値はp値も算出した。症状ピーク期の症状が軽度以下であった日数は、記述統計量を算出した。これらの評価項目の群間比較では、ランダム化層別因子による層別Hodges-Lehmann法を用いて中央値の投与群間差及びその95%CIを推定し、ランダム化層別因子による層別Wilcoxon順位和検定（vanElteren）を両側有意水準5%で実施した。また、症状ピーク期のすべての鼻症状が軽度以下であった日数及び症状ピーク期のすべての眼症状が軽度以下であった日数は、2日ごとの日数カテゴリー別に該当被験者数とその割合を算出した。症状ピーク期に完全にすべての鼻症状が軽度以下であった被験者割合を、解析対象集団に対して算出した。この割合の群間比較では、投与群及びランダム化層別因子を因子とするロジスティック回帰モデルを用いて、オッズ比及びその95%CIを算出した。なお、準完全分離により推定できなかったため、罰則付最尤法に基づくFirth法を適用して推定した。症状ピーク期の評価来院時のJRQLQ No.1スコアは、FASを対象に、主要評価項目の主要解析と同じ分散分析モデルを用いて解析した。本解析では、3パート及びパートⅡの6ドメインスコア（23頁参照）について、各投与群の最小二乗平均、最小二乗平均の投与群間差及びその95%CIを層の重みを考慮して算出した。PK/PD評価項目はPK setを対象に解析した。血清中オマリズマブ濃度は、各評価時点の実測値の記述統計量を算出した。血清中遊離IgE濃度，血清中総IgE濃度は、各評価時点の実測値及びベースラインからの変化量の記述統計量を算出した。
探索的評価項目のうち、症状ピーク期のスギ花粉症重症度別の日数は、主要評価項目の主要解析の対象集団での総計を算出した。また，症状ピーク期のスギ花粉症重症度別の日数の割合（%days）として、症状ピーク期のスギ花粉症重症度別の日数を、症状ピーク期の日数と本解析対象被験者数（n）の積で除した値を算出した。症状ピーク期の評価来院時のWPAI-ASは、FASを対象に、主要評価項目の主要解析と同じ分散分析モデルを用いて解析した。本解析では、各投与群の最小二乗平均を層の重みを考慮して算出した。労働時間損失率、労働能率低下率、全般労働障害率及び日常生活障害率の群間比較では、最小二乗平均の投与群間差及びその95%CIを層の重みを考慮して算出した。就学している被験者数が少なかったため、勉学時間損失率、勉学能率低下率、全般勉学障害率の群間比較は実施しなかった。

投与スケジュール

＊鼻噴霧用ステロイド薬（フルチカゾンプロピオン酸エステル）の使用期間（2018年3月5日～4月1日）は、スギ花粉飛散予測に基づき治験依頼者が決定した。

併用薬

レスキュー薬

フェキソフェナジン塩酸塩：【用法及び用量】通常、成人にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回60mgを1日2回経口投与する。通常、7歳以上12歳未満の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回30mgを1日2回、12歳以上の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回60mgを1日2回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。
（2013年5月改訂（第16版））

フルチカゾンプロピオン酸エステル：【用法・用量】成人は、通常1回各鼻腔に1噴霧（フルチカゾンプロピオン酸エステルとして50 μg）を1日2回投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日の最大投与量は、8噴霧を限度とする。
（2019年2月改訂（第17 版））

トラマゾリン塩酸塩：【用法・用量】通常成人には１回2～3滴を1日数回点鼻するか、又は1日数回噴霧する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
（2010年11月改訂（第8版））

レボカバスチン塩酸塩：【用法・用量】1回1～2滴を1日4回（朝、昼、夕方及び就寝前）点眼する。
（2013年8月改訂（第12版））

（用語の定義）

観察期：
治験薬初回投与前1～5週。

治験薬投与期：
治験薬の投与開始から投与12週後の来院日まで。

スギ花粉飛散期：
1日1個/cm2以上のスギ花粉が2日以上連続して飛散した最初の日から3日間連続してスギ花粉の飛散がなかった最初の日まで。

スギ花粉本格飛散期：
スギ花粉が1日50個/cm2以上飛散した最初の日から最後の日まで。

症状ピーク期：
以下の基準のいずれかを満たす、Nasal Symptom Scoreの1日平均値の累計が最大となる3週間。症状ピーク期の最終日は4月13日を超えないこととし、下記基準のいずれも満たさない場合いずれかを満たす最短期間となるよう症状ピーク期を延長する。症状ピーク期はデータベース固定前に盲検下で決定した。

• フルチカゾンプロピオン酸エステル併用期間の70%以上が当該3週間に含まれる。
• 当該3週間の70%以上がフルチカゾンプロピオン酸エステル併用期間を含む。

症状ピーク期の評価来院：
症状ピーク期中の評価来院回数が1回の場合は、その来院を症状ピーク期の評価来院とした。症状ピーク期中の評価来院回数が2回以上の場合は、3月17日から3月31日までに実施することを目標としたVisit 105を、Visit 105が症状ピーク期外に実施された場合はVisit 105に最も近い症状ピーク期中に実施された評価来院を、症状ピーク期の評価来院とした。JRQLQ No.1、WPAI-ASの評価には、症状ピーク期の評価来院時の結果を用いた。

ランダム化層別因子：
年齢（12歳以上15歳未満、15歳以上75歳未満）、投与間隔（2週間隔投与、4週間隔投与）、通年性アレルギー性鼻炎の合併症の有無、及び治験薬投与開始時のスギ花粉症の症状の有無［症状ありは，治験薬投与開始前3日間（投与日を含む）のうち1日以上で、くしゃみ、鼻汁、鼻閉、眼のかゆみ、又は涙目のいずれかの重症度スコアが1点以上である場合］の4つをF1301試験のランダム化層別因子とした。

解析対象集団：

• ランダム化集団（RAN）：ランダム化したすべての被験者で、治験薬投与の有無は問わない。ただし、誤ってランダム化された被験者を除く。
• 最大の解析対象集団（FAS）：RANのうち、治験薬を1回以上投与された被験者。Intent-to-treatの原則に則り、ランダム化時に割り付けた投与群に従って被験者を解析した。
• 安全性の解析対象集団（SAF）：治験薬が1回以上投与されたすべての被験者と定義し、実際に投与された治験薬に基づく投与群で解析した。

（2）鼻症状

1-1. 症状ピーク期のNasal Symptom Score^＊1の平均値［主要評価項目］

症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの平均値±標準誤差は、ゾレア群が3.65±1.56、プラセボ群が4.70±2.18であり、プラセボ群に比べてゾレア群で低かった。最小二乗平均値の投与群間差±標準誤差（ゾレア群－プラセボ群、95％信頼区間）は－1.03±0.209（－1.44、－0.62）であり、投与群間に有意な差が認められたことから（p<0.001、ANOVA）、ゾレアを標準治療に上乗せ投与したときの標準治療に対する優越性が検証された。

＊＊＊：p＜0.001（vs. プラセボ群）
投与群及びランダム化層別因子をモデルに含めた分散分析（ANOVA）

本解析はFASのうち、症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの記録日数が50％以上である被験者を対象とした。

1-2. スギ花粉飛散期のNasal Symptom Score^＊1の1日平均値の推移

スギ花粉飛散期：2018年2月14日～5月10日、スギ花粉本格飛散期：2018年2月24日～3月30日（縦点線）症状ピーク期：2018年2月23日～3月24日（縦実線）、鼻噴霧用ステロイド薬併用期間：2018年3月5日～4月1日Nasal Symptom Score の1日平均値は、各評価日にNasal Symptom Score の記録のあるFAS の被験者を対象に算出した。

2. 症状ピーク期のくしゃみ発作、鼻汁、鼻閉の重症度スコアの平均値［副次評価項目］

症状ピーク期のくしゃみ発作、鼻汁、鼻閉の重症度スコアの平均値［最小二乗平均値］の投与群間差±標準誤差（ゾレア群－プラセボ群、95％信頼区間）は、それぞれ－ 0.40± 0.073（－ 0.54、－ 0.26）、－ 0.34 ±0.088（－ 0.51、－0.16）、－ 0.29 ± 0.081（－ 0.45、－ 0.13）であった。

本解析はFAS のうち、症状ピーク期のNasal Symptom Score の記録日数が50％以上である被験者を対象とした。

3. 症状ピーク期のすべての鼻症状が軽度以下であった日数［副次評価項目］

症状ピーク期のすべての鼻症状が軽度以下であった日数の中央値は、プラセボ群（10.0日）に比べてゾレア群（15.0日）で多く、層別Hodges-Lehmann法で推定した中央値の投与群間差±標準誤差（95％信頼区間）は3.0 ± 1.02（1.0、5.0）であった（p＝ 0.005、van Elteren法）。

＊＊：p＝0.005（vs. プラセボ群）
ランダム化層別因子による層別Wilcoxon 順位和検定（van Elteren）

すべての鼻症状が軽度以下とは、3 つの鼻症状スコアがすべて0 又は1 であることと定義した。
本解析はFAS のうち、症状ピーク期のNasal Symptom Score の記録日数が50％以上である被験者を対象とした。

（3）参考情報：眼症状

1-1. 参考情報：症状ピーク期のOcular Symptom Score^＊2の平均値［副次評価項目］

＊＊＊：p＜0.001（vs. プラセボ群）
投与群及びランダム化層別因子をモデルに含めた分散分析（ANOVA）

本解析はFASのうち、症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの記録日数が50％以上である被験者を対象とした。

1-2. 参考情報：スギ花粉飛散期のOcular Symptom Score^＊2の1日平均値の推移

スギ花粉飛散期：2018年2月14日～5月10日、スギ花粉本格飛散期：2018年2月24日～3月30日（縦点線）症状ピーク期：2018年2月23日～3月24日（縦実線）、鼻噴霧用ステロイド薬併用期間：2018年3月5日～ 4 月1日Ocular Symptom Score の1 日平均値は、各評価日にNasal Symptom Score の記録のあるFAS の被験者を対象に算出した。

2. 参考情報：症状ピーク期の眼のかゆみ及び涙目の重症度スコアの平均値［副次評価項目］

本解析はFASのうち、症状ピーク期のNasal Symptom Scoreの記録日数が50％以上である被験者を対象とした。

（4）参考情報：QOL

1. 参考情報：症状ピーク期の評価来院時のJRQLQ No.1スコア^＊3［副次評価項目］

本解析はFASを対象とした。

（5）安全性［副次評価項目］

本試験における副作用はゾレア群で1.2％（2/161例）、プラセボ群で1.7％（3/175例）に認められた。ゾレア群の事象はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加2例（1.2％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例（0.6％）であった。プラセボ群の事象は注射部位疼痛1例（0.6％）、注射部位そう痒感1例（0.6％）、注射部位腫脹1例（0.6％）、口内炎1例（0.6％）であった。

ゾレア群で発現率が高い順に表示

本試験において死亡例は認められなかった。重篤な有害事象として、ゾレア群で1例に中等度の精巣新生物が認められた。投与中止に至った有害事象はゾレア群で2 例（1.2%）に認められ、1 例は重篤な有害事象として報告された中等度の精巣新生物、他の1例は急性副鼻腔炎及び中耳炎であった。いずれも本剤との関連はなしと判断された。
本解析はSAFを対象とした。